Le mutazioni che colpiscono la dna polimerasi gamma , un enzima chiave per la replicazione del dna mitocondriale, sono responsabili di malattie mitocondriali rare ma gravi. Questi disturbi si sviluppano quando il dna all’interno dei mitocondri, organelli fondamentali per la produzione di energia nelle cellule, diventa instabile a causa di un malfunzionamento dell’enzima. Recenti ricerche hanno approfondito i meccanismi molecolari di queste mutazioni, aprendo la strada a nuove strategie per la diagnosi e, potenzialmente, il trattamento di queste patologie.
Il ruolo della dna polimerasi gamma nel dna mitocondriale e le implicazioni delle mutazioni
La dna polimerasi gamma è essenziale perché governa la replicazione del dna all’interno dei mitocondri, i “motori energetici” delle nostre cellule. Senza il corretto funzionamento di questo enzima, il dna mitocondriale subisce alterazioni che compromettono la capacità delle cellule di generare energia. La destabilizzazione del dna mitocondriale si traduce in danni cellulari significativi che si riflettono in malattie di vario tipo e gravità.
Queste mutazioni sono spesso alla base di malattie rare, che presentano un quadro clinico molto vario. La stessa alterazione genetica, infatti, può provocare sintomi differenti in pazienti diversi, complicando diagnosi e gestione clinica. Attualmente manca una terapia definitiva: i trattamenti disponibili servono solo a mitigare i sintomi più fastidiosi, senza intervenire sulle cause molecolari.
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Approfondimenti dal gruppo di ricerca dell’università di padova
Il gruppo di ricerca guidato da Carlo Viscomi all’università di Padova e presso l’istituto Veneto di Medicina Molecolare ha studiato questa problematica con particolare attenzione. I ricercatori hanno ricreato in laboratorio mutazioni specifiche della proteina POLγ per analizzare la loro struttura e funzione, e contemporaneamente hanno introdotto queste mutazioni in modelli murini.
Risultati dall’esperimento sui modelli murini
L’esperimento con i topi ha permesso di osservare gli effetti delle mutazioni sull’intero organismo, evidenziando come tutte le varianti studiate riducano fortemente l’attività della dna polimerasi gamma. Tuttavia, tramite la microscopia crioelettronica, il team ha mostrato che la proteina nei topi differisce strutturalmente da quella umana. Questa differenza rende i modelli murini meno sensibili agli effetti dannosi delle mutazioni: nei topi i difetti risultano meno gravi, pur mantenendo alcune caratteristiche chiave della malattia umana, come l’instabilità del dna mitocondriale.
L’importanza delle differenze tra proteina umana e murina per lo sviluppo di terapie
Nonostante le differenze tra specie, il confronto tra dna polimerasi gamma umana e murina conferma la validità dei topi come modelli sperimentali per queste malattie rare. Questi modelli consentono di studiare i meccanismi cellulari e molecolari, essenziali per la messa a punto di trattamenti più mirati.
Per il professor Viscomi “questo tipo di ricerca apre nuove possibilità per creare farmaci o terapie geniche capaci di correggere o compensare le mutazioni che danneggiano l’enzima.” Comprendere le differenze tra la proteina umana e quella animale aiuta a calibrare meglio gli studi preclinici e a sviluppare cure più efficaci e personalizzate.
Negli ultimi anni la conoscenza delle basi genetiche e molecolari delle malattie mitocondriali si è ampliata, ma molto resta da scoprire sui diversi effetti clinici delle mutazioni. Studi come questo rappresentano un passo importante verso nuove soluzioni, migliorando la possibilità di intervenire direttamente sulle cause di queste patologie complesse, fino ad oggi prive di una cura definitiva.